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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是药分子式中最易见的的结构特征一个,约66%的待选药中具有此的结构特征。传统性制作而成工艺也许依赖性非常昂贵的缩合制剂,氧分子经济条件性不高,后工作方法流程繁杂,且制造大量的普通机械废置物。的体现时间段通畅需要数小时内以至于数天,增加时传质制热要求严重。需要在6级酰胺的制作而成中,氨源的采用都存在操控投资风险高、易引致电离副的体现等事情。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常食用DCC、HATU等缩合化学试剂,废置物多,条件性和的环境很友好性不佳

2、氨源使用受限

气态氨操作方法危险物品,水悬浊液氨易引起油脂水解

3、反应效率低

无离子液体條件下响应慢慢地,常需1-3天

4、放大生产困难

间歇性釜式增加时相溶与制热吸收率骤降,很安全隐患分析回升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该方案格式用到来样加工的压力室温间断性流症状器(非常高200℃、50 bar),极具之下特别:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

的研究进几步结合实际贝叶斯优化网络数学模型完成要求建立,仅凭借14组实践,便在摄氏度、时光、氨当量等多维因素中确实了最好的女子组合。在139℃、20当量氨、逗留时光3010分钟的要求下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化想法转换率达98%,核磁成品率70%,且无强烈副货物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考虑该方案的普遍性,研发团对对17种含杂环的甲酯底物对其进行了检查,包含吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较普遍药性团。结杲是因为,大多数底物在非合理性环境下就行了领取中等水平至出色的成品率。地方底物在连着流环境下的成品率看不出低于经典院校代号工序。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

不同点于传统文化自动合成绝对路径,本计划方案享有下类优势:

墨绿色有效:没有外部离子液体剂或缩合化学制剂,从来源缩短废置物;的使用甲醇氨为氮源,尽量不要溶解副不起作用。
时增强:高溫直流高压状况幅宽上加快速度作用,将历时从数天变短至几分钟级。
安全的可掌控:体系封闭,无色谱停留,环境温度与各种压力掌控精确度高,特殊满足有关风险制剂或高压电状态的症状。
有利增加:达到“数增增加”恢复實驗室与产量环境不对,能克服不间断增加的传质热传导发展瓶颈,达到低可能性范围化产量。

该科研集中表现了陆续流技術与贝叶斯智慧提升相切合在工艺设备设计中的升值空间,为高速、生态的酰胺合成图片带来了新技巧,也为具有特别敏感官能团底物的效率、比较稳定图片转换确立了新策略。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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